B 细胞免疫调节治疗将视作膜性肾病的新治疗模式

膜性肾结石（membranous nephropathy, MN）是肾结石综合征的主要病因，现行的外科手术计划是止痛药+醚化剂或止痛药+锌调磷酸酶游离剂等非甲基化免疫游离外科手术，存在着致使的抗抑郁药且复发数万人极高。

能用甲基化单克隆肝细胞阻挠自身肝细胞的显现出和上肺部免疫蛋白质的沉积，是属于自己外科手术抗肿瘤。来自意大利科学健康学术所长的 Ruggenenti 任教简要了系统性学术研究证据，指出非甲基化的、有毒抗抑郁药的免疫游离剂将日趋退出 MN 的外科手术舞台，代之以利妥堪肌肉同上射为代表的 B 细胞内调节外科手术或肝细胞内抗病毒外科手术。该简要在线发表于 2017 年 7 月末的 NATURE REVIEWS NEPHROLOGY 周报上。

属于自己外科手术思路着眼于两种循环里的致肾炎肝细胞：抗 M 型磷脂酶 A2 介导（PLA2R）肝细胞和抗 1 型血小板重排酶 7A 域（THSD7A）肝细胞。PLA2R 肝细胞具备极高的疾病甲基化，70% 以上的 MN 病人可侦测到该肝细胞，而在其它各种类型的肾结石里未能侦测到。THSD7A 肝细胞是一种炮轰背细胞内的自身肝细胞，在 PLA2R 肝细胞阴性的 MN 病人里有 5-10% 的阳性数万人。

而且，这两种自身肝细胞的高度还可预见疾病的活动度和对外科手术的重排。因此，能用单克隆肝细胞阻断 B 细胞内族谱上的各个环节，之后使得显现出抗 PLA2R 肝细胞抗 THSD7A 肝细胞的 B 细胞内/肝细胞内凋亡，可使循环里抗 PLA2R 肝细胞抗 THSD7A 肝细胞高度下降，从而使 MN 获得加重。（左图 1.）

左图 1. B 细胞内族谱上的单克隆肝细胞主导作用抗肿瘤

同上：B 细胞内以祖 B 细胞内的形态显现出于骨髓干细胞内，依次分化为前 B 细胞内、未成熟期 B 细胞内、成熟期 B 细胞内和活化 B 细胞内，之后演变为新陈代谢肝细胞的细胞内，包括浆母细胞内、肝细胞内和长寿命肝细胞内，新陈代谢 IgA，IgE，IgG 和 IgM 肝细胞。

自体重排的 B 细胞内克隆可显现出抗 PLA2R 肝细胞和抗 THSD7A 肝细胞以及其它对抗背细胞内的肝细胞。B 细胞内成熟期后在细胞内颗粒形成多种标志物，成为甲基化单克隆自身肝细胞的抗肿瘤。抗 CD20 单克隆肝细胞，比如利妥堪肌肉同上射和奥法顶上肌肉同上射，能结合并射杀暗示 CD20 的 B 细胞内（前 B 细胞内、未成熟期 B 细胞内、成熟期 B 细胞内和活化 B 细胞内），但浆母细胞内、成熟期的肝细胞内或记忆型肝细胞内由于不暗示 CD20 抗原故一定会死。

肝细胞内暗示 CD38，故有也许成为抗 CD38 肝细胞（如达雷顶上肌肉同上射和 isatuximab）的炮轰单纯。未成熟期 B 细胞内、成熟期 B 细胞内和活化 B 细胞内暗示 B 上皮细胞细胞内刺激突变（BLyS，也称 BAFF）如 B 细胞内活化突变介导（BAFF-R）、B 细胞内成熟期抗原（BCMA）以及跨膜主导作用于突变-锌调亲环酶基团相互主导作用物（transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand interactor, TACI）。

所以，抗 BLyS 单克隆肝细胞（贝利顶上肌肉同上射）也许通过阻断 BLyS 与它的介导的相互主导作用从而阻挠 B 细胞内分化成为肝细胞内。酶酶游离剂（如硅替佐米）能通过游离肝细胞内凋亡阻挠肝细胞肝细胞显现出；而抗 CD38 单克隆肝细胞（如达雷顶上肌肉同上射、isatuximab）则直接游离肝细胞内溶解而阻挠肝细胞显现出。

与止痛药+醚化剂相比，利妥堪肌肉同上射某种程度能必要游离 MN 加重，而且格外加确保，病人格外能耐受外科手术。在 GEMRITUX 试验里，75 名经最大剂量的 ACEI/ARB、他汀类、对乙酰氨基酚等根基外科手术仍有大量酶尿的 MN 病人，被随机分摊至接受利妥堪肌肉同上射外科手术三组（375 mg/m2，2 剂）或直接的根基外科手术三组（对照三组）。6 个月末时，利妥堪肌肉同上射三组有 13 亦然达到外或完全加重，而对照三组只有 8 亦然；到了第 17 个月末，利妥堪肌肉同上射三组的加重数万人完全是对照三组的两倍（64.9% ：34.2%, P = 0.03）。外科手术后第 3 周，利妥堪肌肉同上射三组的肝细胞里抗 PLA2R 肝细胞完全完全清除，肝细胞白酶高度也轻微升温，而对照三组无轻微变化。

可靠性方面，基于 5 个 RCT 学术研究的数据显示，利妥堪肌肉同上射系统性的致使染病发生数万人与安慰剂对照三组相当（10%：12%）。利妥堪肌肉同上射外科手术 MN 的长期随访数据尚能考虑到，但从长期接受利妥堪肌肉同上射外科手术的慢性上皮细胞瘤病人、或者接受大剂量利妥堪肌肉同上射外科手术的自身非典型疾病或上皮细胞内膜性障碍病人大约 10 年的随访数据来看，利妥堪肌肉同上射并一定会增加患的风险。

学术研究华盛顿邮报的利妥堪肌肉同上射的致使不良重排有：完成性多灶性大脑皮质病症、卡氏肺囊虫病、肺纤维化。但这些学术研究的病人都曾经接受过宗教性的免疫游离外科手术，因而还不能明确利妥堪肌肉同上射有这些致使抗抑郁药。目前还有一些学术研究正在完成，比如 RI-CYCLO 学术研究，将比较利妥堪肌肉同上射与免疫游离+止痛药循环外科手术计划的 1 年完全加重数万人和可靠性；STARMEN 学术研究将探讨利妥堪肌肉同上射联合他克莫司是否比与免疫游离+止痛药计划有格外高的加重数万人和格外少的抗抑郁药。

对利妥堪肌肉同上射拒绝接受的 MN，可选择奥法顶上肌肉同上射、或贝利顶上肌肉同上射，因其结合核糖体不同，仍也许必要。若针对 CD20 的 B 细胞内调节外科手术拒绝接受，还可选择抗 CD38 单克隆肝细胞（如达雷顶上肌肉同上射、isatuximab）或酶酶游离剂（如硅替佐米）这两类主导作用于肝细胞内的药物。甚至还可从游离补体主导作用于的抗肿瘤上探索属于自己外科手术。系统性服用计划和学术研究证据见表 2.

总之，随着学术研究证据的不断显现出，宗教性的免疫游离剂将被这些甲基化、无毒性的新型药物如 B 细胞内抗病毒单克隆肝细胞所替代。B细胞内免疫调节外科手术将成为膜性肾结石的新外科手术模式。

总编： 徐德宇